Am 9. Aufgust 1865 wurde der erste Bahnhof in Nijmegen eröffnet. Dieser befand sich nicht an der Stelle des heutigen Bahnhofs sondern etwas näher am Stadtkern (Heute befindet sich an dieser Stelle das Konzertgebäude "De Vereeniging").

Bis 1879 hatte Nijmegen keine Anbindung an das niederländische Streckennetz, sondern war nur mit Kleve verbunden - diese Strecke ist seit 1991 stillgelegt. Mit dem Anschluß an das niederländische Streckennetz wurde ein neuer Bahnhof am heutigen Standort errichtet.

Der Strecke nach Arnhem folgte 1881 die Streckeneröffnung nach Tilburg. 1883 wurde die Strecke nach Venlo eröffnet. Vor allem die Kosten für die Brücken über die Waal waren ein Grund, warum der Anschluß ans niederländische Streckennetz so lange dauerte. Zum Anderen waren Nijmegens Stadtoberen nur schwer vom Nutzen einer Schienenanbindung zu überzeugen.

1894 erfolgte dann der Bau eines neuen Bahnhof im Neo-Renaissance-Stil nach Plänen von Architekt Cornelis Peters. Die heute noch erhaltene bogenförmige Bahnsteighalle ruht auf Säulen, die an einen maurischen Palast erinnern.

Dieser Bahnhof wurde 1944 im Zweiten Weltkrieg stark beschädigt. Obwohl eine Reparatur möglich gewesen wäre, wurde er abgerissen und durch einen Neubauten ersetzt. Nach Plänen des Architekts Sybold van Ravesteyn wurde der heutige Bahnhof 1954 eröffnet. Die Bahnsteigüberdachung blieb erhalten. Ein Teil der Wand zur Schienenseite des alten Bahnhof wurden in das neue Gebäude integriert.

Die Gestaltung der Gebäude ist inspiriert von italienischen Plätzen, die Station betseht aus einem langegestreckten flachen Gebäude mit niedrigen Bögen und Säulen und einem 30 Meter hohen Campanile. In der Folge wurde der Bahnhof mehrmals umgebaut, zum letzten Mal zwischen 2002 und 2004. Der Bahnhof wurde grundlegend renoviert und erhielt einen modernen Busbahnhof.